Il sesso, ridefinito

Originale di Claire Ainsworth su Nature, ringraziamo Alessia, Chiara, Emilia, Laura e Nataly per l’aiuto con la rilettura.

Essendo un genetista clinico, Paul James è abituato a discutere di alcuni dei problemi più delicati con i propri pazienti. Ma all’inizio del 2010 si è trovato ad avere una conversazione particolarmente imbarazzante sul sesso.

Una donna incinta di 46 anni aveva visitato la sua clinica al Royal Melbourne Hospital in Australia per sapere i risultati di un esame di amniocentesi per esaminare i cromosomi del proprio bambino per verificare la presenza di anomalie. Il bambino stava bene - ma i test di conferma avevano rivelato qualcosa di sorprendente sulla madre. Il suo corpo era costituito da cellule provenienti da due individui, probabilmente da embrioni gemelli che si erano fusi nel grembo materno. E c’era dell’altro. Su una serie di cellule erano presenti due cromosomi X, la combinazione che di solito rende una persona una femmina; l’altra aveva una X e una Y. A metà strada tra i suoi 40 e i 50 anni e incinta del suo terzo figlio, la donna aveva saputo per la prima volta che gran parte del suo corpo fosse cromosomicamente maschile¹. “È in un certo senso del materiale da fantascienza per una persona che è venuta solo a fare un’amniocentesi”, dice James.

Il sesso può essere molto più complicato di quanto inizialmente sembri. Dando retta agli scenari semplici, ciò che conta è la presenza o l’assenza di un cromosoma Y: se lo si ha si è maschi e senza di esso si è femmine. Ma i medici sanno da tempo che alcune persone si trovino al confine - i loro cromosomi sessuali dicono una cosa, ma le loro gonadi (ovaie o testicoli) o l’anatomia sessuale ne dicono un’altra. I genitori di bambini con questo tipo di situazioni - note come condizioni intersessuali, o come differenze o disturbi dello sviluppo sessuale (DSD) - spesso si trovano davanti a decisioni difficili riguardo al crescere il proprio figlio come ragazzo o ragazza. Alcuni ricercatori ad oggi affermano che ben 1 persona su 100 abbia una qualche forma di DSD².

Se si considera la genetica, il confine tra i sessi diventa ancora più sfumato. Gli scienziati hanno identificato molti dei geni coinvolti nelle principali forme di DSD e hanno scoperto variazioni di questi geni che hanno effetti sottili sul sesso anatomico o fisiologico di una persona. Inoltre, le nuove tecnologie nel sequenziamento del DNA e nella biologia cellulare stanno rivelando che quasi tutti sono, a livelli diversi, un mosaico di cellule geneticamente distinte, alcune delle quali con un sesso che potrebbe non corrispondere a quello del resto del corpo. Alcuni studi suggeriscono addirittura che il sesso di ogni cellula guidi il suo comportamento, attraverso una complicata rete di interazioni molecolari. “Penso che ci sia una diversità molto più grande all’interno di maschio o femmina, e esiste certamente un’area di sovrapposizione in cui alcune persone non possono definirsi facilmente dentro la struttura binaria”, dice John Achermann, che studia lo sviluppo del sesso e l’endocrinologia all’Institute of Child Health dell’University College London.

Queste scoperte non si conciliano bene con un mondo in cui il sesso è ancora definito in termini binari. Pochi sistemi giuridici consentono una qualsiasi ambiguità nel sesso biologico, e i diritti legali e lo status sociale di una persona possono essere fortemente influenzati dal fatto che il suo certificato di nascita dica maschio o femmina.

“Il problema principale di una forte dicotomia è che ci siano casi intermedi che superano i limiti e ci chiedono di capire esattamente dove si trovi la linea di demarcazione tra maschi e femmine”, dice Arthur Arnold della University of California, Los Angeles, che studia le differenze biologiche tra i sessi. “E questo è spesso un problema molto difficile, perché il sesso può essere definito in modi diversi”.

L’origine del sesso

Che i due sessi siano fisicamente diversi è ovvio, ma all’origine della vita non lo è. Dopo cinque settimane di sviluppo, un embrione umano ha il potenziale di formare sia l’anatomia maschile che quella femminile. Accanto ai reni in via di sviluppo appaiono due rigonfiamenti noti come creste gonadiche, accanto a due coppie di dotti, una delle quali può formare l’utero e le tube di Falloppio, e l’altra l’apparato genitale interno maschile: gli epididimi, i dotti deferenti e le vescicole seminali. A sei settimane, la gonade avvia il percorso di sviluppo per diventare un’ovaia o un testicolo. Se si sviluppa un testicolo secerne testosterone, che sostiene lo sviluppo dei dotti maschili. Produce inoltre altri ormoni che costringono il dotto che avrebbe dato origine all’utero e alle tube di Falloppio a regredire e scomparire. Se la gonade diventa un’ovaia, produce estrogeni, e la mancanza di testosterone fa morire l’apparato maschile. Gli ormoni sessuali dettano anche lo sviluppo dei genitali esterni, e entrano nuovamente in gioco nella pubertà, innescando lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie come il seno o la peluria facciale.

Le modifiche a uno qualsiasi di questi processi possono avere effetti drammatici sul sesso di un individuo. Le mutazioni genetiche che influiscono sullo sviluppo delle gonadi possono far sì che una persona con cromosomi XY sviluppi caratteristiche tipicamente femminili, mentre delle alterazioni della segnalazione ormonale possono far sì che individui XX seguano un percorso di sviluppo maschile.

Per molti anni gli scienziati hanno creduto che lo sviluppo femminile fosse il programma predefinito e che lo sviluppo maschile fosse esplicitamente attivato dalla presenza di un particolare gene sul cromosoma Y. Nel 1990, i ricercatori hanno fatto notizia scoprendo l’identità di questo gene³⁴, che hanno chiamato SRY. Per conto suo, questo gene è in grado di spostare la gonade dallo sviluppo ovarico a quello testicolare. Ad esempio, gli individui XX che hanno un frammento del cromosoma Y che contiene SRY si sviluppano come maschi.

Al volgere del millennio, tuttavia, l’idea che essere femmine fosse l’opzione predefinita e passiva è stata superata per la scoperta di geni che promuovono attivamente lo sviluppo ovarico e sopprimono il programma testicolare - come quello chiamato WNT4. Gli individui XY con copie extra di questo gene possono sviluppare genitali e gonadi atipici, nonché un utero rudimentale e le tube di Falloppio⁵. Nel 2011 i ricercatori hanno dimostrato⁶ che se un altro gene ovarico chiave, RSPO1, non funziona normalmente, fa sì che le persone XX sviluppino un ovotestis - una gonade con parti sviluppate sia in senso ovarico che testicolare.

Queste scoperte hanno mostrato che ci sia un complesso processo di determinazione sessuale, in cui l’identità della gonade emerge da una competizione tra due reti opposte di attività genica. I cambiamenti nell’attività o nella quantità di molecole (come il WNT4) nelle reti possono far pendere l’ago della bilancia verso il sesso apparentemente espresso dai cromosomi, o allontanarlo da esso. “È stato, in un certo senso, un cambiamento filosofico nel nostro modo di intendere il sesso; che si tratta di un equilibrio”, dice Eric Vilain, un clinico e direttore del Center for Gender-Based Biology della University of California, Los Angeles. “È un punto di vista sul mondo del sesso incentrato più sulla biologia dei sistemi”.

La guerra dei sessi

Secondo alcuni scienziati, quell’equilibrio può cambiare molto tempo dopo la fine dello sviluppo. Gli studi sui topi indicano che la gonade oscilli tra l’essere maschio e femmina per tutta la vita, e che la sua identità abbia quindi bisogno di una manutenzione costante. Nel 2009, i ricercatori hanno riferito⁷ di aver inattivato un gene ovarico chiamato Foxl2 nei topi femmina adulti; hanno scoperto che le cellule granulose che supportano lo sviluppo delle uova si erano trasformate in cellule del Sertoli, che supportano lo sviluppo degli spermatozoi. Due anni dopo, un team separato ha dimostrato⁸ il contrario: l’inattivazione di un gene chiamato Dmrt1 poteva rendere cellule ovariche le cellule testicolari adulte. “È stato davvero un grosso shock, il fatto che ciò si stesse verificando dopo la nascita”, dice Vincent Harley, un genetista che studia lo sviluppo delle gonadi presso il MIMR-PHI Institute for Medical Research di Melbourne.

La gonade non è l’unica fonte di diversità nel sesso. Un certo numero di DSD sono causati da modifiche negli ingranaggi biologici che rispondono ai segnali ormonali delle gonadi e di altre ghiandole. La sindrome da insensibilità completa agli androgeni, o CAIS, per esempio, si verifica quando le cellule di una persona non danno retta agli ormoni sessuali maschili, di solito perché i recettori che rispondono agli ormoni non funzionano. Le persone con la CAIS hanno cromosomi Y e testicoli interni, ma i loro genitali esterni sono femminili, e si sviluppano come femmine durante la pubertà.

Condizioni come questa soddisfano la definizione medica di DSD, secondo la quale il sesso anatomico di un individuo sembra essere in contrasto con il suo sesso cromosomico o gonadico. Sono tuttavia rare - interessano circa 1 persona su 4.500⁹. Alcuni ricercatori affermano che la definizione dovrebbe essere ampliata per includere variazioni leggere dell’anatomia, come ad esempio l’ipospadia lieve, che colloca l’apertura uretrale di un maschio sul lato inferiore del pene piuttosto che sulla punta. Le definizioni più inclusive indicano che 1 persona su 100 abbia una qualche forma di DSD, dice Vilain (vedi “Lo spettro del sesso”).

Lo spettro del sesso

Un maschio tipico ha cromosomi XY, e una femmina tipica ha XX. Ma a causa di variazioni genetiche o di eventi casuali in fase di sviluppo, alcune persone non rientrano perfettamente in nessuna delle due categorie. Alcune di loro sono considerate portatrici di differenze o disturbi dello sviluppo sessuale (DSD), nel momento in cui i loro cromosomi sessuali non corrispondono alla loro anatomia sessuale.

Ma a parte questo, potrebbero esserci ancora più variazioni. Dagli anni ‘90, i ricercatori hanno identificato più di 25 geni coinvolti nei DSD, e il sequenziamento di nuova generazione del DNA ha permesso di scoprire negli ultimi anni una vasta gamma di variazioni di questi geni che hanno effetti lievi sugli individui, più che risultare in un DSD. “Biologicamente, si tratta di uno spettro”, dice Vilain.

Un DSD chiamato iperplasia surrenale congenita (CAH), per esempio, fa sì che il corpo produca quantità eccessive di ormoni sessuali maschili; gli individui XX con questa condizione nascono con genitali ambigui (un clitoride ingrossato e labbra fuse che assomigliano a uno scroto). Di solito viene causata dalla grave carenza di un enzima chiamato 21-idrossilasi. Tuttavia, le femmine portatrici di mutazioni che si traducono in una carenza più lieve sviluppano una forma “non classica” di CAH, che interessa circa 1 su 1.000 individui; questi ultimi possono avere peli sul viso e sul corpo simili a quelli maschili, un ciclo mestruale irregolare o problemi di fertilità - o potrebbero non avere alcun sintomo evidente. Un altro gene, NR5A1, sta affascinando i ricercatori negli ultimi tempi perché le sue variazioni causano una vasta gamma di effetti¹⁰, da gonadi sottosviluppate a ipospadie lievi nei maschi, e menopausa precoce nelle femmine.

Molte persone non vengono mai a sapere della propria condizione a meno che non cerchino aiuto per l’infertilità, o che la scoprano attraverso qualche altra questione medica. L’anno scorso, ad esempio, è stato riferito che dei chirurghi stavano operando un uomo per un’ernia quando si sono accorti che avesse un utero¹¹. L’uomo aveva 70 anni ed era padre di quattro figli.

Il sesso cellulare

Gli studi sui DSD hanno dimostrato che il sesso non sia una semplice dicotomia. Ma le cose diventano ancora più complesse quando gli scienziati zoomano e danno un’occhiata alle singole cellule. Ciò che comunemente si pensa, ovvero che ogni cellula contenga lo stesso insieme di geni, non corrisponde al vero. Alcune persone hanno un mosaicismo: si sviluppano da un singolo ovulo fecondato ma diventano un patchwork di cellule con un diverso corredo genetico. Questo può accadere quando i cromosomi sessuali vengono distribuiti in modo non uniforme tra le cellule che si dividono durante le prime fasi dello sviluppo embrionale¹². Per esempio, un embrione che inizia come XY può perdere un cromosoma Y in una parte delle proprie cellule. Se la maggior parte delle cellule risulta come XY, il risultato è un maschio fisicamente nella norma, ma se la maggior parte delle cellule sono X, il risultato è una femmina con una condizione chiamata sindrome di Turner, che tende a causare un’altezza ridotta e delle ovaie sottosviluppate. Questo genere di mosaicismo è raro e interessa circa 1 persona su 15.000.

Gli effetti di un mosaicismo dei cromosomi sessuali spaziano dal banale allo straordinario. Sono stati documentati alcuni casi in cui un embrione con un mosaicismo XXY è diventato un mix di due tipi di cellule - alcune con due cromosomi X e altre con due X e una Y - per poi dividersi all’inizio dello sviluppo. Il risultato sono due gemelli “identici” di sesso diverso.

C’è un secondo modo in cui una persona può finire ad avere cellule di sesso cromosomico diverso. Il paziente di James era una chimera: una persona che si sviluppa da una miscela di due ovuli fecondati, di solito a causa di una fusione tra embrioni gemelli nell’utero. Questo genere di chimerismo che dà luogo ad un DSD è estremamente raro, poiché rappresenta circa l’1% di tutti i casi di DSD.

È ormai noto, tuttavia, che ci sia un’altra forma diffusa di chimerismo. È definita microchimerismo, e si verifica quando le cellule staminali di un feto attraversano la placenta ed entrano nel corpo della madre e viceversa. È stata identificata per la prima volta nei primi anni ‘70 - ma la grande sorpresa è arrivata più di due decenni dopo, quando i ricercatori hanno scoperto quanto a lungo sopravvivano queste cellule crossover, nonostante si tratti di tessuti estranei che il corpo, in teoria, dovrebbe rigettare. Uno studio del 1996 ha documentato donne con cellule fetali nel sangue fino a 27 anni dopo il parto¹³; un altro ha scoperto che le cellule materne rimangano nei bambini fino all’età adulta¹⁴. Questo genere di lavoro ha sfumato ulteriormente il divario tra i sessi, perché significa che i maschi spesso abbiano cellule provenienti dalle loro madri, e che le femmine che sono state incinte di un feto maschio possano essere portatrici di un pizzico delle sue cellule scartate.

Le cellule microchimeriche sono state trovate in molti tessuti. Nel 2012, ad esempio, l’immunologa Lee Nelson e il suo team dell’Università di Washington a Seattle hanno trovato cellule XY in campioni post-mortem di cervelli di donne¹⁵. La donna più anziana portatrice di DNA maschile aveva 94 anni. Altri studi hanno dimostrato che queste cellule immigrate non siano inattive; si integrano nel loro nuovo ambiente e assumono delle funzioni specializzate, tra cui (almeno nei topi) la formazione di neuroni nel cervello¹⁶. Ciò che tuttavia non sappiamo è in che modo questi spruzzi di cellule maschili in una femmina, o viceversa, influiscano sulla salute o sulle caratteristiche di un tessuto - ad esempio, se rendano il tessuto più suscettibile alle malattie più comuni nel sesso opposto. “Credo che sia un’ottima domanda”, dice Nelson, “e sostanzialmente non si può dare alcuna risposta ad essa”. Per quanto riguarda il comportamento umano, il consenso è che qualche cellula microchimerica maschile nel cervello sembri non avere un effetto importante su una femmina.

Gli scienziati stanno ora scoprendo che le cellule XX e XY si comportino in modi diversi, e che questo possa essere indipendente dall’azione degli ormoni sessuali. “A dire la verità, è abbastanza sorprendente quanto sia grande l’effetto dei cromosomi sessuali che siamo stati in grado di osservare”, dice Arnold. Lui e i suoi colleghi hanno dimostrato¹⁷ che la quantità di cromosomi X nel corpo di un topo può influenzare il suo metabolismo, e studi in vitro suggeriscono¹⁸ che le cellule XX e XY si comportino diversamente a livello molecolare, per esempio con risposte metaboliche diverse allo stress. La prossima sfida, dice Arnold, è quella di scoprirne i meccanismi. Il suo team sta studiando quella manciata di geni nel cromosoma X che ad oggi sappiamo essere più attivi nelle femmine che nei maschi. “Penso che in realtà ci siano più differenze tra i sessi di quante ne conosciamo”, dice Arnold.

Oltre il binarismo

I biologi si staranno pure facendo un’idea più sfumata del sesso, ma la società deve ancora mettersi in pari. È vero, più di mezzo secolo di attivismo da parte di membri della comunità lesbica, gay, bisessuale e transgender ha ammorbidito la percezione sociale nei confronti dell’orientamento sessuale e del genere. Molte società si trovano ora a proprio agio con uomini e donne che attraversano i confini tradizionali della società con le loro scelte su aspetto, carriera e partner sessuale. Ma quando si tratta di sesso, esiste ancora un’intensa pressione sociale per conformarsi al modello binario.

Questa pressione ha fatto sì che le persone nate con dei DSD evidenti vengano spesso sottoposte a interventi chirurgici per “normalizzare” i propri genitali. Questo intervento è controverso perché di solito viene eseguito sui neonati, che sono troppo giovani per acconsentire, e rischia di stabilire un sesso in contrasto con l’identità di genere definitiva del bambino (ovvero il senso del suo genere). Le associazioni di attivismo intersex hanno dunque sostenuto che i medici e i genitori dovrebbero almeno aspettare che un bambino sia abbastanza grande da comunicare la propria identità di genere, che di solito si manifesta intorno ai tre anni, o abbastanza grande da decidere se voglia o meno sottoporsi a questo intervento.

Il problema è stato portato al centro dell’attenzione da una causa intentata in South Carolina nel maggio 2013 dai genitori adottivi di un bambino noto come MC, nato con DSD ovotesticolare, una condizione che provoca dei genitali e gonadi ambigui con tessuto sia ovarico che testicolare. Quando MC aveva 16 mesi, i medici hanno operato il bambino per assegnarlo al sesso femminile - ma alla fine MC, che ora ha otto anni, ha sviluppato un’identità di genere maschile. Poiché era sotto la tutela dello Stato al momento dell’intervento, nella causa si è sostenuto non solo che l’intervento fosse un caso di malasanità, ma anche che lo Stato gli avesse negato il suo diritto costituzionale all’integrità fisica e il suo diritto alla riproduzione. Il mese scorso, una decisione del tribunale ha impedito che il caso andasse in giudizio a livello federale, ma è tuttora in corso a livello statale.

“Questa è potenzialmente una decisione di importanza critica per i bambini nati con tratti intersessuali”, dice Julie Greenberg, specialista in questioni legali relative al genere e al sesso alla Thomas Jefferson School of Law di San Diego, California. Si spera che la causa incoraggerà i medici negli Stati Uniti ad evitare di operare su neonati con DSD quando ci sono dubbi sulla necessità medica dell’intervento, dice Greenberg. Potrebbe aumentare la consapevolezza sulle “difficoltà emotive e fisiche che le persone intersessuali sono costrette a sopportare perché i medici volevano ‘aiutarci’ ad adattarci”, dice Georgiann Davis, una sociologa che studia le questioni relative ai tratti intersessuali e al genere all’Università del Nevada, Las Vegas, nata con la CAIS.

I medici e scienziati sono comprensivi nei confronti di queste preoccupazioni, ma il caso MC provoca anche un certo disagio - perché sono consapevoli di quanto ancora ci sia da imparare sulla biologia del sesso¹⁹. Pensano che cambiare la pratica medica con una sentenza legale non sia l’ideale, e vorrebbero che fossero raccolti più dati su effetti come la qualità della vita e la funzione sessuale per essere aiutati a decidere la cosa migliore da fare con le persone con DSD - cosa che i ricercatori stanno iniziando a fare.

Una volta le diagnosi di DSD si basavano su test ormonali, ispezioni anatomiche e diagnostica per immagini, seguiti da test accurati di un gene alla volta. Ad oggi, i progressi delle tecniche genetiche consentono ai team di analizzare più geni contemporaneamente, puntando direttamente alla diagnosi genetica e rendendo il processo meno stressante per le famiglie. Vilain, per esempio, fa uso del sequenziamento dell’intero esoma - che sequenzia le regioni codificanti proteine dell’intero genoma di una persona - su persone XY con DSD. L’anno scorso, il suo team ha dimostrato²⁰ che il sequenziamento dell’esoma è stato in grado di offrire una probabile diagnosi al 35% dei partecipanti allo studio per i quali la causa genetica era sconosciuta.

Vilain, Harley e Achermann affermano che i medici stiano assumendo un atteggiamento sempre più cauto nei confronti della chirurgia genitale. I bambini con DSD sono trattati da team multidisciplinari che mirano ad adattare il trattamento e il supporto al singolo individuo e alla sua famiglia, ma questo di solito prevede l’educazione di un bambino come maschio o come femmina anche se non viene effettuato alcun intervento chirurgico. Gli scienziati e i gruppi di sostegno sono per lo più d’accordo su questo, afferma Vilain: “Potrebbe essere difficile per i bambini essere cresciuti con un genere che semplicemente non esiste là fuori”. Nella maggior parte dei paesi, è legalmente impossibile essere qualcosa che non sia maschio o femmina.

Tuttavia, se i biologi continuano a dimostrare che il sesso sia uno spettro, allora la società e lo stato dovranno affrontarne le conseguenze e capire dove e come tracciare un confine. Molti attivisti transgender e intersessuali sognano un mondo in cui il sesso o il genere di una persona siano irrilevanti. Nonostante alcuni governi si stiano muovendo in questa direzione, Greenberg è pessimista sulla possibilità di realizzare questo sogno - almeno negli Stati Uniti. “Penso che sbarazzarsi del tutto del sesso sui documenti o permettere una terza opzione indeterminata sarà difficile”.

Se la legge dunque richiede che una persona sia maschio o femmina, la domanda è se quel sesso vada stabilito con l’anatomia, con gli ormoni, con le cellule o con i cromosomi, e cosa si debba fare se si trovano in conflitto. “La mia impressione è che, poiché non esiste un parametro biologico che prenda il sopravvento su ogni altro parametro, in fin dei conti l’identità di genere sembri essere il parametro più ragionevole”, dice Vilain. In altre parole, se si vuole sapere se qualcuno sia maschio o femmina, sarebbe meglio chiederlo.

Riferimenti